Несмотря на крупные прорывы в области нейробиологии, за последние 30 лет в области психиатрии достижения были куда скромнее. Это можно частично объяснить отсутствием полной совместимости между нейронаукой и клинической практикой.

Диагноз большого депрессивного расстройства появился в середине 1970-х годов. С тех пор улучшилась диагностика, повысилась осведомленность о проблемах психического здоровья и получили развитие некоторые формы психотерапии. Однако связь между клинической работой и исследованиями на животных существенно затрудняется тем фактом, что в психиатрической диагностике много субъективизма в интерпретации симптомов, в ней не хватает объективных методов исследования или достаточного количества биомаркеров. Широкая изменчивость симптомов и клинических проявлений разных подтипов депрессии четко указывает на то, что депрессия не является гомогенным расстройством, а на самом деле представляет собой спектр связанных расстройств (Lux and Kendler, 2010).

Конечно, животные модели необходимы для понимания нейробиологии болезни. Однако вместо одной модели животных имеет смысл использовать различные модели животных, ведь в них депрессивное поведение индуцируется по-разному. Это дает возможность больше узнать о механизмах, лежащих в основе психиатрических состояний, которые они моделируют. Когда мы сравниваем модели животных с клиническими условиями, нам нужно использовать менее обоснованные клинические описания. Многие состояния часто связаны с повышенным риском развития основной депрессии (рис. 1), но не являются основной депрессией как таковой. Становится ясным, что модели животных не являются диагностическими моделями, а скорее моделями факторов риска развития и проявления депрессии. Важно отметить, что это не является недостатком моделей животных, но иллюстрирует, что нынешняя диагностическая система не совместима с нейронаукой, ведь недостаточно просто описать основные механизмы депрессии. 

Рисунок 1. Схема воздействий (стрелки) и уязвимости (круги), которые увеличивают риск депрессии. Объединив факторы риска для депрессии, выявленные в клинике с конкретными нейробиологическими манипуляциями на животных моделях, мы достигнем лучшего понимания патофизиологии депрессии

Что мы имеем в виду, когда говорим о депрессии у грызунов?

Неопределенность в симптомах грызунов и отсутствие функциональных биомаркеров большой депрессии усложняет определение этого симптома у животных. Таким образом, оценка модели должна основываться на клинически значимых симптомах, и эти симптомы должны обнаруживаться и количественно определяться в поведении животных. Далее слово «тест» будет означать поведение, которое может быть оценено на животной модели и может быть оценено с помощью определенных «баллов».

Наиболее эффективные и наиболее часто используемые тесты для оценки депрессивного поведения у животных были разработаны для оценки прогноза; то есть ответ животного на изучаемое лечение поможет предсказать, будет ли лечение антидепрессантом эффективно у человека. Тест плаванья (Porsolt et al., 1977) и тест с подвешиванием мыши за хвост (Cryan et al., 2005) измеряет стремление животного к борьбе, чтобы избежать неприятной ситуации (т. е. находиться в воде или висеть вверх ногами, соответственно). Эти тесты обычно используются фармацевтической промышленностью для прогнозирования того, как пациенты будут реагировать на определенный антидепрессант. Можно утверждать, что эти тесты имеют номинальную ценность, поскольку уменьшенное стремление к борьбе может быть истолковано как недостаток мотивации или появление отчаяния, которые характерны для пациентов с депрессией.

Другим широко используемым тестом на депрессию является измерение ангедонии (потеря способности получать удовольствие от деятельности, которая обычно вызывает удовольствие) путем сравнения того, насколько животное отдает предпочтение подслащенной воде или выбирает неподслащенную воду. Утрата желания пить сладкую воду интерпретируется как ангедония, депрессивный симптом (Willner et al., 1987). Чтобы избежать любой возможной неверной интерпретации из-за метаболических факторов, ангедонию можно тестировать непосредственно с помощью самостимулирующей парадигмы, когда стимулирующий электрод имплантируется в область мозга, отвечающую за удовольствие. После этого животное может самостимулироваться, нажав рычаг или просунув нос в отверстие; считается, что снижение склонности к самостимуляции отражает ангедонию (Vogel et al., 1986). Недавно разработан тест, нацеленный на другое проявление депрессии. В этом тесте измеряется склонность крысы выбирать вознаграждение, а не избегать чего-то неприятного (Hales et al., 2014).

Стресс-индуцированные модели депрессии

У некоторых людей депрессия может возникать в отсутствие какого-либо заметного стресса в жизни, в то время как у большинства тех, кто подвержен хроническим стрессам, никогда не развивается клиническая депрессия (Feder et al., 2009). Тем не менее, многие пациенты с депрессией часто описывают стресс-индуцирующие жизненные события как способствующие факторы. Сам стресс обычно используется для индуцирования депрессивного поведения у животных (Slattery и Cryan, 2017). Исследования, использующие модели депрессии, вызванной стрессом, как правило, сообщали об увеличении уровней плазматического кортикостерона. Также было показано, что депрессивное поведение не появлялось, когда физиологический ответ на стресс снижался (например, у генетически-модифицированных животных или у животных с удаленными надпочечниками Keeney et al., 2006; Goshen et al., 2008). Аналогичным образом, депрессивное расстройство связано с увеличением производства кортиколиберина и кортизола, а также увеличением размера гипофиза и надпочечников, что указывает на общую повышенную активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечной системы (Dinan, 1994) вместе с возможной устойчивостью глюкокортикоидного рецептора и дефектной отрицательной обратной связью (Pariante, 2004).

Хронический стресс

Наиболее распространенной моделью и одной из наиболее проверенных является модель хронического слабого стресса (Katz, 1982; Willner et al., 1987), при которой животные подвергаются стрессовым воздействиям несколько раз в день в разные моменты времени. Этот подход минимизирует воздействие острого стресса, поскольку каждое вмешательство (громкий шум, опрокидывание клетки, обливание и т.д.) вызывает только умеренный стресс. Одним из основных преимуществ этой модели является долгосрочное воздействие, позволяющее исследовать долгосрочное применение антидепрессантов.

По дизайну, модель хронического слабого стресса напоминает нервное истощение у людей, вызванное трудностями в борьбе с жизненными обстоятельствами и стрессом на работе. Нервное истощение характеризуется длительной продромальной фазой, которая может включать уменьшенную энергичность и повышенную эмоциональную нестабильность, в конечном счете переходящую к острой фазе, которая включает ощущение безнадежности и апатию. Недавние исследования показывают, что истощение отделено от беспокойства и большой депрессии (Besèr et al., 2014), тогда как другие исследования сообщают о связи между нервным истощением и большой депрессией (Glise et al., 2012).

Острый стресс

Другой хорошо изученной моделью депрессии, демонстрирующей широкий спектр депрессивного поведения, является модель выученной беспомощности. Эта модель основана на многократном воздействии неизбежной резкой угрозы, такой как удар током по ноге или укол иголкой в хвост мыши, которая находится в ящике и знает, что ей некуда бежать (Maier, 1984; Telner and Singhal, 1984). Социальное поражение можно рассматривать как вариант выученной беспомощности, когда стресс-фактор считается врожденным для грызуна, а именно в роли такого фактора выступает подчинение перед доминирующей особью (Golden et al., 2011; Krishnan and Nestler, 2011). Как правило, в клетку животных помещают крупного доминирующего самца и мышь-модель вынуждена подчиняться.

Эти же модели помогают изучать аспекты посттравматического стрессового расстройства (Pulliam, 2010; Schöner, 2017). Воздействие необъяснимой резкой угрозы, как в модели выученной беспомощности, соответствует первому критерию посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Интересно, что ситуации с угрозами от начальства, такие как издевательства на рабочем месте, часто включающие в себя сексуальные домогательства, также связаны с повышенным риском развития ПТСР (Spence Laschinger и Nosko, 2015), а также депрессии (Lund et al., 2009). Более того, пациенты, подвергшиеся травмам или стрессовым событиям, часто проявляют симптомы ангедонии и дисфоричности (среди других), а не симптомы, связанные с беспокойством или страхом. Таким образом, модели выученной беспомощности и социального поражения могут быть полезными инструментами для изучения того, как различные типы острого тяжелого стресса влияют на риск получения депрессии.

Социальный стресс

Другой способ изучения социального стресса в моделях животных — это социальная изоляция. Показано, что одиночество в течение 4 недель вызывает депрессивное поведение (Grippo et al., 2007; Djordjevic et al., 2012). Конкретной формой социальной изоляции является отделение от матери (Matthews and Robbins, 2003; Vetulani, 2013). В этой модели лактирующая мать вынимается из клетки на 3 часа каждый день со второго по двенадцатый день после родов(Lehmann and Feldon, 2000). Это приводит к депрессивному поведению, которое сохраняется во взрослой жизни. Это согласуется с тем фактом, что родительское пренебрежение и раннее отделение от матери может привести к постоянному недоверию к людям (Waters et al., 2000). Как отсутствие привязанности, так и раннее разделение с матерью были связаны с депрессией (Roberts et al., 1996; Otowa et al., 2014), а эмоциональная дисрегуляция рассматривается в качестве связи между этими инициирующими событиями и депрессией (Malik et al., 2015).

Уязвимость к стрессу

Все еще не хватает информации для понимания, как различные стрессовые триггеры индуцируют развитие депрессии. Сравнение различных моделей стресса, поможет нам получить более четкое представление о влиянии различных типов стресса и временных рамок необходимого воздействия для развития депрессии. Экспериментальные модели животных также могут быть изучены для выявления факторов уязвимости и устойчивости к различным типам стрессоров (Dias et al., 2014). К примеру, показано, что различный уровень транспортера серотонина в головном мозге делает человека более чувствительным или менее чувствительным к стрессовым жизненным событиям (Caspi et al., 2010; Wang et al., 2011).

Нейробиологические модели депрессии

Селективно разведенные животные модели

Для изучения депрессии наиболее часто используются две линии селективно полученных моделей животных — линия Flinders (FSL) и линия Wistar-Kyoto. Крыса FSL селективно разводилась для чувствительности к ингибиторам ацетилхолинэстеразы (Overstreet et al., 1986) и демонстрирует несколько типов депрессивного поведения, в том числе увеличение времени неподвижности при плавании, снижение познавательной способности и повышение тревожности (Gómez-Galán et al. , 2013; Overstreet и Wegener, 2013).

Линия Wistar-Kyoto была разработана как контрольная группа для крыс с артериальной гипертензией, но впоследствии было обнаружено, что у группы были повышенные стрессовые реакции, измененные модели сна и депрессивное поведение при плавании (Paré, 1989; Solberg et al., 2001; Nam et al., 2014). Эта крыса имеет разные типы ответа на антидепрессанты (Will et al., 2003; Andrus et al., 2012).

Хотя основополагающие механизмы депрессивного поведения в линиях FSL и Wistar-Kyoto по-прежнему неизвестны, на этих животных изучаются модели депрессии человека. Холинергическая сигнализация, которая была целевой системой при развитии линии FSL, регулирует социальный стресс, тревогу и депрессивноподобное поведение (Mineur et al., 2013). Адренергическая система, которая регулирует давление и являлась целевой при выведении линии Wistar-Kyoto  изначально не увязывалась с депрессией, и результаты, полученные в клинических испытаниях с использованием антигипертензивных препаратов, различаются.

В настоящее время разводятся линии, которые ориентированы на модели одного конкретного проявления депрессии, что позволяет изучать нейробиологию или потенциальное лечение в конкретной ситуации.

Генетические модели

В двух исследованиях показано, что генетический вклад в депрессию составляет от 10% до 50% (Silberg et al., 1990; Edvardsen et al., 2009), а несколько генов напрямую связаны с депрессией; однако ни один ген не стал основным геном, лежащим в основе расстройства (Flint and Kendler, 2014). Отсутствие убедительных генетических данных на животных моделях и людях может иметь два возможных объяснения: либо депрессия является очень сложной чертой, либо депрессия на самом деле не является одной болезнью, а скорее спектром заболеваний, который может быть вызван самыми различными биологическими причинами ( Andrus et al., 2012; Gómez-Galán et al., 2016).

Тем не менее были предприняты попытки использовать генетические модификации мышей для изучения депрессии, а серотонинергические и норадренергические системы обеспечили очевидные цели для таких модификаций. Влияние на транспортер норадреналина ассоциировалось с защитой от депрессии, вызванной сдерживающим стрессом или социальным поражением (Haenisch and Bönisch, 2011), тогда как удаление транспортера серотонина приводило к поведению, напоминающему острый эффект лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, включая увеличение тревожности или даже серотониновый синдром (Lira et al., 2003). Генетическая регуляция триптофангидроксилазы увеличивала депрессивноподобное поведение (Савельева и др., 2008).

Показано, что снижение возможности везикулярного переноса глутамата приводит к увеличению депрессивного поведения и повышенной уязвимости к стрессовым факторам (Garcia-Garcia et al., 2009).

В отличие от селекционно разведенных моделей, модифицированные с помощью целенаправленных генетических манипуляций животные помогли бы установить причинную связь между биологической функцией и депрессивным поведением. Однако важно отметить, что специфичность генетической мутации может обманывать. Генетическое изменение затрагивает многие компенсационные и нисходящие пути, поэтому определить нужный механизм развития депрессии может быть трудно.

Модели животных с конкретными изменениями нервной системы

Развитие целенаправленных генетических манипуляций и оптогенетики (методов, когда активируемый светом ионный канал может быть выборочно вставлен в определенную группу нейронов) позволяет изучить конкретные функции нейронных образований  и/или сигнальных путей в поведенческих реакциях, имеющих отношение к депрессии (Бертон et al., 2012; Deisseroth, 2014). Например, стимуляция зубчатого ядра мозжечка уменьшает неподвижность при принудительном плавании (Warden et al., 2012). Такая реакция свойственна и для ингибирования NMDA-рецепторов в префронтальных проекциях таламуса (Miller et al. , 2017). Кроме того, активирование или ингибирование допаминергических нейронов вентральной тегментальной области может уменьшить или увеличить депрессивноподобное поведение (Tye et al., 2013), а фазическое воздействие на эти области повышает восприимчивость к социальному стрессу (Chaudhury et al., 2013). Стимулирование экспрессии нейронов дофамина D1-рецептора в базальных ганглиях повышает устойчивость к развитию депрессивноподобного поведения, тогда как активация нейронов, экспрессирующих D2-рецептор, увеличивает уязвимость (Francis et al., 2015). Стимулирование центрального ядра миндалевидного тела уменьшает тревожное поведение (Tye et al., 2011), тогда как специфические молекулярные манипуляции показали, что поводок эпиталамуса регулирует подкрепление и отвращение (Hsu and Wang, 2014), которые могут объяснить часть депрессивного расстройства (Hsu et al., 2016).

Данные инновационные исследования пролили свет на информацию, неизвестную ранее. Однако важно отметить, что различные манипуляции в разных областях мозга иногда могли вызывать аналогичные симптомы. Это может означать либо то, что системы перекрываются, либо что мозговые пути взаимодействуют друг с другом: нарушение любого из них вызывает аналогичную патологию.

Нейровоспаление

Существует установленная связь между воспалением и депрессией (Krishnadas and Cavanagh, 2012). Инъекция липополисахарида (LPS), индуцирующего воспаление, является популярной в создании модели депрессии (Yirmiya, 1996). Конкретные механизмы развития воспалительного ответа (включая действия ИЛ-6, ИЛ-1 и кинуренина) также использовались в изучении механизмов депрессии, индуцированной воспалением. Инъекция провоспалительных цитокинов активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечную ось, как видно из увеличенных уровней кортизола, истощения гипоталамического норадреналина и увеличения внеклеточного уровня норадреналина (Fleshner et al., 1995; Smagin et al., 1996). Однако активации воспалительных путей недостаточно, так как депрессивное поведение, индуцированное цитокинами, не проявилось у мышей с измененными системами метаболизма серотонина (van Heesch et al., 2013). В дополнение, блуждающий нерв играет важную роль в связи между периферическим воспалительным ответом и головным мозгом, а ваготомия защищает от развития депрессивного поведения, индуцированного ИЛ-1 и LPS (Konsman et al., 2000).

У людей депрессия ассоциируется с увеличением уровня сывороточных провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНОα (Howren et al., 2009; Dowlati et al., 2010). Кроме того, во время тяжелых инфекций и воспалительных заболеваний у пациентов часто проявляется типичное поведение, обусловленное отсутствием энергичности, апатией, отсутствием интереса, уменьшением потребления пищи и т. д., что напоминает большое депрессивное расстройство (Dantzer et al., 2008).
В целом, как для животных, так и для людей, имеется достаточно доказательств того, что воспалительные пути участвуют в формировании депрессии.

Таким образом, пропасть между клинической практикой и нейронаукой может быть меньше, чем предполагалось изначально, и использование определенных критериев для исследований действительно может стать способом преодоления этой пропасти. Клинический опыт необходим для создания действенных моделей животных, однако модели животных также необходимы для определения сложных взаимоотношений различных воздействий и факторов уязвимости, характеризующих клиническую ситуацию, что указывает на потенциальную взаимную выгоду между исследованиями и клинической практикой (рисунок 2). Если определенный симптом изучать и на пациентах, и на животных моделях, то это сократит продолжительность необходимых исследований и облегчит раннее выявление потенциальных прорывов или тупиков.

Список литературы:

1. Söderlund J., Lindskog M. Relevance of Rodent Models of Depression in Clinical Practice: Can We Overcome the Obstacles in Translational Neuropsychiatry? International Journal of Neuropsychopharmacology, Volume 21, Issue 7, July 2018, Pages 668–676, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy037

PP-UOB-RUS-0004, 20.12.2021